La rue d'Alsace-Lorraine (abrégée fréquemment à Toulouse en rue d'Alsace) est la principale artère du centre-ville. Elle est l'aboutissement d'un ancien projet des capitouls repris en 1865 par l'ingénieur des Ponts-et-Chaussées Maguès : tracer deux grandes percées perpendiculaires se croisant à proximité de la place de la pierre, une orientée nord-sud (ce sera la rue d'Alsace-Lorraine), l'autre ouest-est (ce sera la rue de Metz). Il s'agit en fait d'imiter au plan local les réalisations du Paris du préfet Haussman en ouvrant des grandes avenues dans le centre ancien, projet devant à la fois améliorer les conditions d'hygiène, rénover le bâti et... limiter les risques de blocage des rues par d'éventuels émeutiers. Le projet est cependant fort critiqué (la largeur prévue est ramenée de 25 m, comme dans les autres grandes villes, à 16 m) et n'est voté qu'avec une voix de majorité. Le financement des travaux (de l'expropriation à la construction d'immeubles "parisiens") est assuré par une banque belge, le Crédit foncier et industriel, qui du fait d'une modification a posteriori des conditions n'obtiendra pas dans l'affaire les bénéfices escomptés.

Les travaux prennent du retard dès le début, retard encore accrus par la guerre de 1870-1871 et par les incertitudes politiques liées au changement de régime. Les deux nouvelles percées vont trouver leurs noms dans la défaite de la France (rue d'Alsace-Lorraine pour l'axe nord-sud et rue de Metz pour l'axe ouest... tandis qu'un morceau du boulevard à l'extrémité nord de la rue d'Alsace prendra le nom de boulevard de Strasbourg). Ce n'est qu'en 1874 que l'essentiel des travaux de percement est réalisé... même s'il faudra attendre la fin du siècle pour que cette nouvelle voirie trouve une vraie cohérence avec le dégagement de la place Esquirol, la poursuite de la rue de Metz jusqu'au Pont-Neuf et la prolongation vers le Sud de la rue d'Alsace-Lorraine par la rue du Languedoc.

Ces deux axes deviennent essentiels à la circulation dans la ville. Les tramways puis les bus les empruntent régulièrement au point que dans les années 1980 la circulation automobile y sera interdite dans un sens abandonné aux transport en commun. Avec l'avènement de la société de consommation, le nombre de magasins va se multiplier au rez-de-chaussée des immeubles de ces rues (avec, dans le secteur central de la rue de Metz, une orientation vers le commerce de luxe). Une autre évolution significative sera le remplacement partiel de le fonction de logement des immeubles bourgeois (aux décorations parfois chargées) par des bureaux ou des cabinets médicaux. Le début du XXIè siècle a été marqué par une transformation radicale ; en liaison avec l'ouverture de la ligne B du métro (2007), la rue d'Alsace a été progressivement interdite aux voitures, une seule voie restant disponible pour les livraisons. Des arbres ont été plantés dans de grands containers, des bandes cyclables tracées ; à la hauteur du Capitole, un espace avec de grands blocs multicolores marque une rupture symbolique entre les deux parties de la rue.